发布日期：2024-09-24 11:12    点击次数：128

防走失偷拍，电梯直达

起首：常识分子

作家：张天祁

导 读

9月19日，被誉为诺贝尔奖“风向标” 的拉斯克奖（The Lasker Awards）揭晓。临床医学筹议奖被授予了乔尔·哈本纳 （Joel Habener）、斯韦特兰娜·莫伊索夫 （Svetlana Mojsov）和罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）三位科学家，以犒赏他们“发现和开采基于GLP-1的药物，透彻转变了臃肿的调理。”

往时几年间，风头最盛的药物，非GLP-1受体激昂剂莫属，第一代GLP-1受体激昂剂利拉鲁肽2018年的销售额高达27亿好意思元，第二代GLP-1受体激昂剂司好意思格鲁肽更是被誉为是减肥神药，风靡全球风头无两 ，2023年上半年的销售额就已高达92亿好意思元，将来销售额极有可能跳跃的抗癌神药Keytruda ， 成为新一代药王。

乔尔·哈本纳 （Joel Habener）和斯韦特兰娜·莫伊索夫（ Svetlana Mojsov）发现了这种激素的生理活性体式，罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）在制药巨头诺和诺德供职时代将其滚动为促进减肥的药物。

今天为群众先容的是罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen），一个也曾莫得博士学位的单亲姆妈，是怎么依靠不懈的坚握激动了一代药王的出生。‍‍‍‍‍‍‍

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1994年，当刚刚休完产假的罗蒂·比耶尔·克努森（Lotte Bjerre Knudsen）回到诺和诺德(Novo Nordisk)公司时，一切齐变了。

克努森所在的胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 筹议部门简直被裁空了，绝大大齐也曾并肩责任的同事还是离开，她也曾的上司，以致上司的上司齐走了。霎时间，她成了独一了解GLP-1关连施行的东说念主。33岁的麦兹·汤姆森（Mads Krogsgaard Thomsen）成了新的筹议驾御，况兼告诉克努森“你来搞领略GLP-1”。

这确凿天降重担。克努森此时刚刚本科毕业五年，来到诺和诺德不外三年。三年前她刚来GLP-1名目组的时候，照旧组里最年青的成员，每天的责任不外是用移液枪把化合物铺到96孔板里。但现在她那些资深的同事齐不在了，她成了名主义崇拜东说念主，要决定总共这个词GLP-1筹议的道路。

GLP-1也曾是糖尿病筹议范围里的热点，那时还是有科学家解释了GLP-1限制糖尿病的机制，东说念主体收受食品时，GLP-1 会从肠说念L细胞开释到血液中，从而加多胰岛素的开释并阻扰胰高血糖素。

但在制药业，这是一个许多药企避之不足的课题。因为GLP-1在体内两分钟傍边就会失效，大部分科学家齐倒在了制药这一步。谁也想不到，一个被动接下烂摊子的菜鸟筹议员，日后会给这个范围带来冲突性的发现。

鳏寡茕独的菜鸟科学家

“我不得不说有点孤苦。”好多年后，克努森这样评价她刚接办GLP-1名目时的感受。

往时在诺和诺德，照旧新东说念主的克努森很乐意和同事们学习多样新常识，招揽新想法。但是产假事后，和克努森同事过，沿途成长的团队齐不在了。有灵感的时候，她以致找不到一个不错计议的东说念主。

算作名主义崇拜东说念主，新来的同事并莫得向她投来信任的视力，因为她的履历着实是太浅了。“他们看到的是一位迥殊年青的女性，仅仅一个外行，而且莫得博士学位，我知说念有东说念主因为这个慢待我。”克努森说。

刚刚休完产假的克努森，只可一边带孩子，一边靠我方的力量寻找出息。她一个东说念主在办公室对着墙想索了两三个月，沉默和我方狡辩，迟缓培养我方的耐烦。惟恐候克努森也会怀疑我方是不是真的颖慧下去，以致猜疑为什么要找她来接任这个任务，毕竟我方一莫得博士学位，二莫得履历。

还好克努森是一个不内讧的东说念主，她不会因为别东说念主的魄力动摇，永久在寻找办法完成我方的指标。她也曾略带自嘲地默示“当初选中我可能是因为他们发现了我的上风——不太贯注别东说念主对我的宗旨，也不太欢乐承认我方有不知说念的事情或作念错了的事情。”

孤苦而且遭东说念主白眼的日子，克努森小时候就经历过。算作一个乡下女孩，克努森在上学时期也曾迥殊孤苦。她的父母把她送到上帝教化校，那时她有一头红发，戴着眼镜，完全不懂学校里流行什么，有这几点特色的孩子，齐容易成为被一身和摈斥的对象。克努森一直莫得好多一又友。直到大学，她才迟缓克服我方的害羞，找到一又友。

克努森并莫得因为这样的童年走向自闭，相悖，她用一种积极的形势去解读这些经历，以为这些经历给了她力量。红发是她童年被一身的原因之一，在欧洲，有着红发的东说念主很容易遭到敌视和凌暴，还有异常的敌视称呼“姜饼头”。但克努森很欢乐承认我方即是一个姜饼头，她以为红发给她带来了与生俱来的心情个性。纵使今天头发上的红色还是随年事增长褪去，但个性从未转变。

克努森的爸妈莫得大学学位，但齐是企业家。从爸妈身上，克努森学到了浮浅但需要毅力的作念事形势。抑制尝试，要是失败或者得不到谜底，那就重新驱动。

克努森一直以来齐是这样作念的。也曾她苦求过诺和诺德的实验手艺职责任，但连口试契机齐没赢得。但被拒莫得让她挫败，不满的她反而认准了这家公司，为此她干涉大学深造。“在内心的某个场所我一直有这样的想法，我要干涉这家公司，为此我会抑制领受教训直到告捷。”

大略克努森的学历不足，但她这种心情、倔强，同期能够屏蔽别东说念主负面意见的特色，对于携带GLP-1这个在公司表里齐不被看好的名目再恰当不外。越是被东说念主慢待，她就越坚定地想作念出成绩。这是她的红运，亦然糖尿病东说念主群体的红运。

现在摆在克努森眼前的是一个科学难题，GLP-1不错限制血糖，但自然的GLP-1干涉东说念主体后会在两分钟傍边失效。糖尿病东说念主需要的是能够耐久成效的药物，两分钟吃一次药彰着不现实。因此，克努森的指标是，找到半衰期12小时的药物，这样逐日只需给药一次。

经过三个月的想考和对名目组筹议施行的复盘，克努森转头了三个冲突标的：转变GLP-1的结构让它更强健，抹杀东说念主体内会降解GLP-1的身分，或者在GLP-1上施加一层防止。

泉源是对GLP-1进行浮浅的修饰，以断绝东说念主体内的DPP-4降解GLP，克努森的团队有了一些进展，他们把两分钟的降解时刻延迟到了五分钟，但彰着还不够。另外一种想路是制作DPP-4的阻扰剂，但这个标的需要化学家的匡助，而克努森的化学家同事好多齐去职了。

第三种想路是通过给GLP-1添加上一个长脂肪酸链，脂肪酸会与血液中的白卵白蚁集，这样在白卵白的保护之下，GLP-1的失效时刻就会慢上好多。但是当先的进展也不获胜，样品过于黏稠而且不溶于水，会粘在实验器材上洗不掉，这成了一个名目组的里面见笑。

到了1996年，名目组依然进展安谧。公司高管们还是莫得耐烦了，他们告诉筹议驾御汤姆森，必须在一年内完成，不然就会关闭公司总共的GLP-1筹议名目。

成败在此一举，重新复盘后克努森认为，照旧为GLP-1施加保护的想路最可行，之前出现了滑稽的效率，仅仅因为候选药物的性质不够期许。汤姆森全力撑握她的想路，为她找来了两位化学家，在GLP-1的赖氨酸侧链和加入的脂肪酸侧链之间加多了一个间隔，这加多了白卵白的亲和力，况兼加多了水溶性，这样就不会粘在实验器材上了。

1997年，克努森和团队完成了利拉鲁肽（liraglutide)。此次，新的药品半衰期达到了12小时，他们终于告捷了。

2014年，在携带GLP-1名目20年之后，时年50岁的克努森在丹麦哥本哈根大学告捷通过了医学博士学位的论文答辩，博士论文的施行即是她对于利拉鲁肽的筹议，克努森学术上的伙伴和引路东说念主、GLP-1筹议前驱、哥本哈根大学教师霍斯特（Jens Juul Holst）通过了她的论文，这是对她孝敬迟来的承认。第二年，她告捷成为奥尔胡斯大学（Aarhus University）滚动医学系的兼职教师。

往时阿谁因为莫得博士学位备受白眼的女筹议员终于用实力证明，那些因为学历和履历慢待她的东说念主错了。

一个东说念主的坚握，莳植了一个制药巨头

发现利拉鲁肽仅仅一个驱动。科学上的进展和临床药物之间常常隔着漫长的距离，利拉鲁肽亦然如斯。

1997年，诺和诺德把利拉鲁肽算作糖尿病药物推向临床，但是临床锤真金不怕火进行的并不获胜。2期临床锤真金不怕火时代，因为枯竭告诫团队弄错了试剂剂量，导致临床锤真金不怕火效率很一般。当他们策画再作念锤真金不怕火时，却发现准备的化合物还是用罢了。

另外，毒理学家们默示，利拉鲁肽锤真金不怕火中的一些大鼠甲状腺有C细胞过渡激活的情况，一些打针过利拉鲁肽的大鼠患上了甲状腺肿瘤。这意味着这种药存在这可能的安全风险，很可能会被叫停。

但这莫得磨灭克努森的但愿，她认为大鼠的情况不行径直套用在东说念主类身上。在她的争取下，诺和诺德启动了一个大型名目，二十名科学家责任三年来解释东说念主类和动物甲状腺的差别。筹议得出的舍弃是，灵长类动物的 C 细胞数目远低于啮齿动物，大鼠在斗殴GLP-1药物后会激活C细胞，但在山公和临床锤真金不怕火的经由中莫得发现这个问题。

除了科学上的质疑，公司里面也不看好这项新址品。

诺和诺德制药公司前首席践诺官拉斯·雷比恩·索伦森（lars rebien sørensen）回忆，那时GLP-1看起来是一个很奇怪的名目。它不同于传统的胰岛素，想要施展遵守还需要对当然的GLP-1进行改良。

而且，诺和诺德那时还是靠胰岛素还是赚了不少钱，因此把坐褥资源齐投给了胰岛素。GLP-1算作一个谬误部门，想从强势的胰岛素部门抢点资源也很难。那时，研发驾御汤姆森和公司高层开会，高层告诉他“在咱们公司只须记取三件事：当代胰岛素，当代胰岛素，照旧当代胰岛素。”

由于种种阻力，利拉鲁肽的临床锤真金不怕火进展十分安谧。就在拖依稀拉中，2005年Amylin和礼来的艾塞那肽成为了全球第一款FDA批准上市的GLP-1受体激昂剂药品。

盛怒的投资东说念主驱动怪罪诺和诺德，他们写了一份说明，责怪诺和诺德公司搞砸了他们的GLP-1的筹议，他们对诺和诺德失去了信心。绝不料外的是，这个锅又要由GLP-1小组来背，那些只强调胰岛素报复性的公司高管现在隐形了。

和这些大东说念主物的对抗引发了克努森的斗志，她决心要证明我方。“不错说这种抗争对我是一种激励，我要向他们展示，我从未打消。”

很难遐想这个时刻段的克努森还有如斯坚强的斗志。因为这一年是她生活的低谷，她的丈夫霎时离世，留住还唯有11岁的男儿。

在家里，克努森成为了单亲姆妈，独自服侍小男儿长大。在公司，她坚决爱护我方接办11年，和男儿同龄的名目，在公司表里打怪。应付投资东说念主、公司高管的同期，还要主导临床锤真金不怕火。固然她很少说起这段时刻的劳作，但想想也知说念这有多繁难。

2010岁首，FDA终于批准了利拉鲁肽干涉商场，商品名为Victoza，当年销售额达4.18亿好意思元。到 2012 年底，全球销售额升至 17 亿好意思元。到2018年，利拉鲁肽销售额为 27 亿好意思元，简直相称于诺和诺德全球 57 亿好意思元净利润的一半。

相同的故事，在GLP-1药物干涉减肥商场时又献技了一次。

早在1995年，克努森还是发现GLP-1的减重功效。1998年，更多的筹议撑握了这少许，但克努森没法劝服公司把GLP-1算作减肥药推向商场。

公司的记念是，减肥药很难通过临床锤真金不怕火，而且在商场上流露平平，最糟的是，曾有减肥药品出现过腹黑方面的反作用。那时社会上的不雅点，也更多把臃肿看作是一种心情和社会问题，而不是一种疾病。

克努森的一些同事也不确信GLP-1不错算作减肥药物。他们认为减肥药品应该作用在大脑中与饱腹感和食欲关连的神经回路上，小分子药智力穿越血脑樊篱，而GLP-1属于大分子药。至于GLP-1流露出来的减肥效率，可能是通过影响胃排空速率收尾的。连克努森的学术引路东说念主霍斯特那时也握这种宗旨。

克努森莫得搭理这些，她照旧坚握从实验中寻找谜底。实验标明，固然血脑樊篱断绝利拉鲁肽在总共这个词大脑中扩散，但该药物能够滑入脑室周围器官，干涉脑干、间隔核和下丘脑，而下丘脑亦然参与食品退换的部分。

2014年，利拉鲁肽被FDA批准用于减重。2021年，诺和诺德开采的第二代GLP-1药司好意思格鲁肽（Semaglutide）也获批用于减重，商品名Wegovy。旧年一年，Wegovy和一些肖似糖尿病药品的处方开到了900多万张。

收成于这几种药物的大卖以及投资者对减肥商场的看好，本年9月，诺和诺德取代了LV母公司的地位，以4210亿好意思元成为了欧洲市值最高的公司。要知说念，诺和诺德所在国丹麦2022年的GDP也唯有3954亿好意思元。诺和诺德成了字面说念理上富可敌国的药企巨头。

缔造这一切的，不外是一个也曾莫得博士证书的年青科学家，和她劳作看护的、几次差点被关闭的名目。“诺和诺德公司或外部的好多东说念主齐不确信 GLP-1，很少有东说念主欢乐与我合营，我本不错打消好几次。”克努森说。

还好她坚握下来了。多伦多西奈山病院教师，也曾说明GLP-1责任机理的丹尼尔·德鲁克 (Daniel Drucker) 认为，GLP-1类药品的确立应当归功于克努森对科学真谛的不懈追求。

2010年，当同事电话告诉她利拉鲁肽获批上市时，克努森喜不自禁，她说“我还是在这个名目上花了跳跃十年，惟恐就像一个孤苦的女战士，它对我来说迥殊报复。”而后，诺和诺德里面齐称她为“利拉鲁肽之母”。

单亲姆妈的缺憾

克努森其实不太可爱“利拉鲁肽之母”这个称呼。她以为这是一种差别对待，“要是我是男性的话，他们根底不会这样称呼我。”

在携带GLP-1筹议名主义路上，她经历了太多差别对待。相同是坚握一个被同业认为可能性不大的筹议名目，男性可能因为这份坚握被认同，而她的坚握却老是招来高层的反对。

“由我这个迥殊年青的女性科学家担任名目崇拜东说念主，我不得不说这个名目好屡次齐可能被关闭了“克努森说，“心情满满的我时常堕入空泛，这些空泛可能会导致名目住手，那样的话我想就不会有长效的GLP-1系列药物了。但和我作念法疏通的男性却被叫作念有洪志有抱负。”

女性身份和莫得博士学位一说念，成为了其他东说念主慢待克努森的原理。还好对于人道爽气的克努森来说，这些问题不会往心里去。

克努森说，要是有什么事情困扰她，她齐会说出来，然后忘掉这些郁闷。比如“利拉鲁肽之母”这个名称，克努森现在就很可爱。因为她看了《权力的游戏》电视剧，以为”龙之母“这个名称迥殊酷，那“利拉鲁肽之母”也挺好。

克努森的坚强和“龙之母”很像。对克努森个东说念主来说，女性科研东说念主员的身份从未给她的内心带来困扰。她也曾默示，算作别称年青女性名目司理有好多挑战，这些挑战可能让一些女孩打消，但弥散莫得她。

不外她也领略，心态像她这样好的东说念主实属稀有，女性科研东说念主员的窘境仍然是深沉的。“不管是在学术界照旧工业界，要让女性科学家在筹议范围赢得与男性肖似的招供，咱们还有很长的路要走。”克努森说。

即使在责任上一往无前的克努森，也要靠近家庭和责任均衡的难题。从男儿11岁驱动，克努森就成了单亲姆妈。她既当爸爸又当姆妈，戮力抵偿她，让她欢叫。

男儿无疑是她东说念主生中最报复的存在。在一次播客节目中，记者问克努森，她想被怎么群众记取。她复兴“我是我亲生男儿的母亲，这即是我想要的。”在另一个局势，当被问及行状生存中最伟大的确立时，克努泉源复兴的是：把男儿服侍到25岁从法学院毕业，况兼男儿是个懂得热心他东说念主的好东说念主。其次才提到利拉鲁肽的发明。

即使这样，克努森仍然以为对男儿有所吃亏。她以为男儿可能需要弟弟妹妹的陪同，因为她我方很可爱我方的昆仲，即使老了亦然相互热心。但我方忙于责任，好多年齐莫得再诞生家庭，比及意志到这个问题的时候还是太迟了。尽管男儿告诉她，我方作念一个独生子女还是很舒心，但她照旧会想，要是男儿有昆仲姐妹，成长路上可能就不会太孤苦。

从男儿缺失父亲的成长经历中，克努森也发现了榜样的报复性。她认为，不管榜样是男性照旧女性，齐能提供一些启示。但现在好多女性科研东说念主员的问题是，她们莫得不错仰望的女性榜样，不错参考的榜样齐是男性，这样并抗争衡。

克努森我方的偶像是居里夫东说念主和西蒙·波伏娃，她被两位的勇敢打动，会遐想她们之间的对话会怎么张开，“我很想听听玛丽在那时怎么成为别称女性科学家，或者她们两东说念主会对现在的年青女性说些什么。”

参考文件：（荆棘滑动可浏览）

1.Knudsen， L. B. (2019). Inventing liraglutide， a glucagon-like peptide-1 analogue， for the treatment of diabetes and obesity.

ACS Pharmacology & Translational Science2(6)， 468-484.

2.Molteni， M.， & Chen， E. (2023， October 2).

GLP-1 drugs are transforming diabetes， obesity and more. Could a Nobel be next?STAT.

3.N. N. F. (2022， December 11).

The Story of GLP-1.

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